TP53是最常见的肿瘤抑制基因,突变存在于50%以上的人肿瘤中,TP53中的种系突变是癌症预测锂呋喃敏综合征的潜在原因(在Monti等,审查了2020年)。TP53基因映射到染色体带17P13并编码含有四个功能域的转录因子。反膜激活结构域(TAD)涉及氨基酸残基1-61并参与与转录机械的组分相互作用。DNA结合结构域(DBD)涉及氨基酸残基94-290,并与特定的DNA靶序列相互作用,称为P53响应元件。C-末端结构域(CTD)涉及残留物357-393并调节DNA结合(在Monti等,审查2020)。四聚化结构域(Td)涉及氨基酸325-355,需要形成TP53均方四聚体。TP53被认为是“基因组的监护人”(Lane 1992),因为它被DNA损伤激活,取决于损伤,细胞周期停滞,衰老或凋亡的量(Reinhardt和Schumacher 2012中审查)。此外,TP53调节DNA修复基因的表达,并参与了代谢和自噬的调节(在Monti等人审查2020)。
大多数癌症衍生的TP53突变是影响TP53中央DNA结合结构域的畸形突变(氨基酸残基94-312)。在接近TP53突变的癌症的接近达到该区域的八个热点氨基酸取代(R175H,G245S,R248Q,R248W,R249,R273,R273S和R282W)。基于其功能影响,TP53突变可分为1)函数损失(LOF),2)部分LOF(可能涉及温度敏感性);3)野生型(WT-L)或超反式激活(ST)突变体;4)具有改变的特异性(AS)的突变体,其在其他TP53靶基因上有些但不活跃的活性或部分活性;5)主导阴性(DN)突变体,能够抗化并抑制野生型TP53蛋白的活性。一些TP53突变体,特别是在ST和作为突变体的类别中,是功能性(GOF)突变体,能够与转录机械的新靶基因和/或新组分相互作用(在Monti等中审查。2020年和Gencel-Augusto和Lozano 2020)。
由于TP53的WT-L、ST、AS和DN突变体功能复杂,我们目前主要关注TP53的LOF突变体,这些突变体由于TD突变而无法寡聚。虽然TD突变体只占TP53突变体的一小部分,但因此认为TD突变体转录活性完全缺陷,不可能有AS、DN和GOF效应(Chène和Bechter 1999,在Chène 2001综述,Kamada et al. 2016)。然而,在过表达时,TP53的一些错义TD突变体可以与野生型TP53形成同型四聚体和异型四聚体,这些突变体部分具有功能,并不能排除一定程度的AS、DN和GOF效应(Atz et al. 2000, Chène 2001综述)。另外,合成的突变体p153(1-320)由前320个氨基酸组成,缺乏TD和CTD,但不能四聚体,可在重组靶基因启动子上形成堆叠低聚体,以低水平诱导转录。堆叠低聚体是通过TD外的氨基酸残基相互作用形成的,靶DNA序列的存在促进了这种相互作用(Stenger et al. 1994)。