Fanconi贫血(FA)是基因组不稳定性的遗传疾病,其特征是先天性骨骼缺陷,障碍性贫血,对白血病易感性以及对DNA损伤剂的细胞敏感性。患者已被分类为至少15个互补组(FA-A,-B,-C,-D1,-D2,-E,-F,-G,-I,-J,-L,-M,-n,-o和-p)。这些补充组对应于基因Fanca,Fancb,Fancc,Fancd1 / BRCA2,Fancd2,Gance,Fancf,Fancg,Fancj / Brip1,Fancl,Fancm,Fancn / Palb2,Fanco / Rad51c和Fancp / SLX4。这些蛋白质中的八个,Fanca,Fancb,Fancc,Gasce,Fancf,Fancg,Fancl和Faad2,Faap100,Faap20,Apitd1和Sra13,形成了核心复合物所谓的FA核心复合物。FA核心综合体是一种E3泛素连接酶,其识别出并通过Interstrand交联(ICLs)形式的DNA损伤激活,引发FANCD2和FANCI的MOUOUSINITION,这引发了ICL-DNA的修复。
Fancd2和Fanci形成一个复杂的,彼此相互依赖于各自的单次宿主。在DNA损伤和S相期间,FANCD2定位于离散的核焦灶,与参与涉及同源重组修复的蛋白质,例如BRCA1和RAD51的离散核焦焦。FAC途径由Fancd2和Fanci的泛素化和磷酸化进行调节。Fanci和Fancd2的ATR依赖性磷酸化促进了FANCD2的单次产量,刺激了FA途径(COHN和D'Andrea 2008,Wang 2007)。USP1和WDR48(UAF1)的复合物负责Fancd2的脱水,并对FA途径进行负面调节(COHN等人。2007)。
Monoubiquited Fancd2招募DNA核酸酶,包括SLX4(FANCP)和FAN1,其从两个共价连接的DNA链中的一个骨无扰乱ICL。DNA聚合酶Nu(POLN)使用DNA链进行转源DNA合成,与未钩住的ICL作为模板,从而绕过未解析的ICL。随后通过核苷酸切除修复(NER)从DNA中取出未解冻的ICL。在脱孔步骤期间停止复制叉切口产生双链断裂(DSB)。DSB通过同源重组修复(HRR)进行修复,涉及FA基因BRCA2(FANCD1),PALB2(FANCN)和Brip1(FANCJ)(由院长和2011年审查,Kottemann和Smogorzewska 2013)。BRCA2,PALB2或BRIP1的纯合突变导致FANCONI贫血,而这些基因中的杂合酶突变促使载体主要乳腺癌和卵巢癌。BRCA2,PALB2和BRIP1中的良好功能是BRCA1依赖性,但尚不清楚这些蛋白质在不依赖于BRCA1(埃文斯和长期2014年,江和格林伯格的贫血途径中是否存在额外的作用。2015)。杂合的BRCA1突变促使携带者与乳腺癌和卵巢癌的癌症高。完全丧失BRCA1功能是胚胎致命的。 It has only recently been reported that a partial germline loss of BRCA1 function via mutations that diminish protein binding ability of the BRCT domain of BRCA1 result in a FA-like syndrome. BRCA1 has therefore been designated as the FANCS gene (Jiang and Greenberg 2015).
FA途径涉及修复通过暴露于产生的正常细胞代谢的副产物而产生的DNA ICL,例如含醛化合物。FANCD2缺陷小鼠中醛脱氢酶基因Aldh2的破坏导致严重发育缺陷,早期致死性和白血病的易感性。除此之外,双敲除小鼠对乙醇消耗特别敏感,因为乙醇代谢导致醛水平(Langevin等人2011)。