许多不同的细胞外信号汇聚在PI3K激活上。PI3K可在受体酪氨酸激酶(RTK)下游激活,如FGFR(Ong等人2001,Eswarakumar等人2005),KIT(Chian等人2001,Ronnstrand等人2004,Reber等人2006),PDGF(Coughlin等人1989,Fantl等人1992,Heldin等人1998),胰岛素受体IGF1R(Hadari等人1992,Kooijman等人1995),EGFR及其家族成员(Rodrigues等人,2000年,Jackson等人,2004年,Kainulainen等人,2000年,Junttila等人,2009年)。其他蛋白质,如CD28(Pages等人,1996年,Koyasu 2003年,Kane和Weiss,2003年)和TRAT1(Bruyns等人,1998年,Koyasu 2003年,Kolsch等人,2006年),也可以触发PI3K活性。
在未刺激的细胞中,PI3K类IA作为P85调节亚基(由PIK3R1,PIK3R2或PIK3R3编码的非活性异二聚体,P110催化亚基(由PIK3CA,PIK3CB或PIK3CD编码)。P85调节亚基的ISH2结构域与P110催化亚基的ABD和C2结构域的结合均稳定P110并抑制其催化活性。当P85的SH2结构域在活化的RTK或其适配器蛋白上结合磷酸化酪氨酸时,抑制该抑制。与膜相关的受体的结合将活化的PI3K引发到其膜局部化底物,PIP2(Mandelker等,2009,Burke等,2011)。