Hippo/Warts信号通路在果蝇和哺乳动物的器官大小控制中起着至关重要的作用。这种调节是通过靶基因如细胞周期蛋白A、B和E的转录激活实现的;E2F1;尿布1;和bantam microRNA。
含有钙粘蛋白结构域的跨膜蛋白脂肪(FT)与另一个含有钙粘蛋白结构域的蛋白Dachsous(DS)相互作用。FT通过减少其在质膜上的积累来抑制非常规肌球蛋白Dachs(D)。因此,D不能接触丝氨酸/苏氨酸激酶疣(WTS)并与之相互作用。WTS是Hippo激酶盒的关键成分。在这种情况下,活性丝氨酸/苏氨酸激酶Hippo(HPO)同型二聚体相互作用并激活支架蛋白SAV。这反过来又招募WTS,相应地招募其蛋白Mob作为肿瘤抑制因子(MATS),激活WTS。主动WTS将转录共激活因子Yorkie(YKI)招募到这个复杂的组装体中。YKI被磷酸化并与14-3-3二聚体结合,因此它保留在细胞质中,无法进入细胞核并激活其靶基因,因此生长可以停止。最近,观察到YKI的非磷酸化负调控。其WW结构域与HPO、WTS中发现的PPXY序列基序结合,以及含有扩展(EX)的FERM结构域意味着YKI保留在细胞质中,不会进入细胞核激活其靶基因。
在缺乏FT:DS相互作用的情况下,D积聚在质膜上,与WTS相互作用并抑制它。D还可降低质膜上的EX水平。Merlin(MER)处于非活性磷酸化状态。HPO同型二聚体、SAV和WTS保持未磷酸化和无活性。YKI不是磷酸化的,而是易位到细胞核,在那里它与扇形(SD)或同胸(HTH)和茶色(TSH)复合以促进其靶基因的转录。
两个细胞质带4.1超家族成员Merlin(MER)和EX包含FERM(四点一,Ezrin,Radixin,Moesin)结构域,被认为通过促进HPO的磷酸化来调节HPO,然而,其确切机制以及MER和EX本身如何被激活仍不清楚。此外,未激活的未磷酸化HPO与Ras关联家族成员(RASSF)相关,在RASF中它仍处于非活性状态。
Hippo/Warts通路的两个上游成分是参与反馈调节的重要靶基因。这些靶基因编码蛋白质EX和Four Joint(FJ),一种参与调节FT的高尔基体丝氨酸/苏氨酸激酶。据报道,HPO作为磷酸化线程(TH)又称DIP1影响其稳定性。这表明反馈调节存在于该信号通路中。
这一途径中反馈调节的另一个例子涉及小蛋白低脂蛋白(LFT),它结合并影响FT和DS的水平,而FT和DS又反过来影响LFT的水平。